Антитоксины нейтрализуют яд, соединяясь с ним в пропорциональных отношениях. Дальнейшие исследования показали, однако, что отношения антитоксина к токсину совсем не так просты, как они представлялись вначале.
Для объяснения всех явлений нейтрализации Эрлих должен был допустить существование в дифтерийных культурах целого ядовитого спектра из многих различных ядов – токсинов, токсонов, прото-, дейтеро-, трито- и эпитоксоидов.
Чрезмерная сложность этих отношений вызвала в виде реакции попытки к иному объяснению действия антитоксина на токсин.
Так, Борде, Блитц и др. считают это действие не химическим, а физическим явлением – адсорбцией, сходной с поглощением красящих веществ угольным порошком.
Против такого мнения решительно восстал знаменитый Свант Аррениус, который посвятил целый ряд исследований «иммуно-химии» и доказывает, что нейтрализация антитоксином токсина всецело подчиняется закону масс Гульдберга и Ваге и сходна с отношением слабой кислоты к слабой щелочи.
Однако есть факты, указывающие на еще иную роль антагонистов. Так, Гильдебрант нашел, что введением в тело животных эмульсина (расщепляющего глюкозиды) достигается образование в их крови фермента с обратным действием, т. е. синтезирующего глюкозиды.
Чрезвычайно интересны исследования, указывающие на роль лецитина в явлениях иммунитета.
Несколько лет тому назад я нашел, что лецитин имеет створаживающее действие на белки и на бактерии. В последнее же время было доказано, что лецитин является очень важной составной частью антагонистов.
Как я уже говорил, антагонисты 3-го класса – бактерио-, гемо- и цитолизины – имеют сложный состав из амбоцептора и комплемента. И вот во многих случаях, как, например, для змеиного и пчелиного ядов, удалось доказать, что одно из этих слагаемых есть лецитин.
На днях появилась работа, которая проливает яркий свет на механизм действия лецитина. Сложный яд состоит именно из соединения лецитина с липазой (ферментом, расщепляющим жиры), которая освобождает из него жирные кислоты, а эти последние разрушают клеточки, растворяют, например, красные кровяные шарики.
Ясно, что эти факты совершенно изменяют прежнюю схему Эрлиха.
Другая часть теории Эрлиха, а именно объяснение происхождения иммунизинов из боковых цепей, также наталкивается на большие затруднения.
Связь токсинов и вообще антигенов с клеточками объясняется не гаптофорными группами, а клеточной липоидной оболочкой (из холестерина и лецитина), в которой токсин растворяется.
Затем многие факты указывают на происхождение антитоксинов из токсинов и вообще антагонистов из антигенов. Так, из более новых данных приведу следующие. Нагреванием сывороток, специфически действующих на молоко, яичный белок, фильтрат холерных культур, некоторых бактерий, получаются сыворотки, препятствующие этому специфическому действию.
Особенно интересен целый ряд работ, сделанных Вейхартом над ядом утомления.
В переутомленных мышцах возникает, по Вейхарту, кроме молочной кислоты, еще особый белковый яд – токсин утомления. Его можно добыть вытяжкой из утомленных мышц, а также из различных белков, действуя предварительно на них восстанавливающими реакциями. Впрыскивание этого токсина животным вызывает у них явления утомления и даже смерть.
Повторные малые дозы обусловливают появление антитоксина, парализующего как действие токсина, так и влияние утомления. Наконец, Вейхарт нашел, что антитоксин утомления можно добыть и из токсина соответственным на него воздействием.
Однако против непосредственного происхождения антитоксинов из токсинов говорит много соображений, а главное, полное несоответствие между их количествами, получаемыми в опытах на животных: одна доза токсина служит к выработке миллионов нейтрализующих ее доз антитоксина.
Итак, вы видите, что фактический материал далеко перерос имеющуюся для объяснения его теорию и что поэтому каждый шаг на этом пути наталкивается на противоречия, затрудняющие успешность работ.
Не удивительно, что открытия в этой области далеко не соответствуют ни громадному количеству затраченного труда, ни открывавшимся некогда перспективам.
Из этих немногих открытий следует прежде всего упомянуть о так называемом поглощении комплемента. Борде и Жангу, а затем Жангу и Морески нашли, что при реакции специфических антагониста и антигена исчезает из сыворотки находящийся в ней нормальный комплемент или алексин. Если, например, подействовать на иммунную против яичного белка сыворотку этим белком, то образуется осадок и вместе с тем из сыворотки исчезает алексин, так что она не может более активировать (т. е. снабжать алексином) инактивированный нагреванием (т. е. разрушенным алексином) гемолизин. Эта реакция оказалась поразительно чувствительной и была применена целым рядом исследователей к разыскиванию специфических преципитинов и других антагонистов.
Так, Нейсер и Сакс определяют с ее помощью человеческий белок. Эта же реакция послужила для доказательства, что в громадном числе случаев прогрессивного паралича имеется сифилис. Ее же употребляют для различения крови животных одного и того же рода.
Несколько новых открытий помогают определить истинное значение фагоцитаризма и указывают, что «деятельность лейкоцитов отнюдь не произвольна, а подчинена влияниям, исходящим из различных систем и аппаратов тела».
В этом отношении заслуживают внимания агрессины, опсонины и бактерио- и цитотропины.
Агрессины – это продукты бактерий, обусловливающие возможность инфекций и препятствующие фагоцитозу.
Опсонины имеют обратное действие. Они образуются в крови иммунных животных, осаждаются на бактериях и способствуют поглощению их лейкоцитами.
Бактерио- и цитотропины отличаются от опсонинов только своей устойчивостью по отношению к нагреванию.
Практические результаты иммунизации также не особенно обильны.
Предохранительные прививки по-прежнему могут быть рекомендованы – в известных случаях – при холере, чуме и брюшном тифе; но они не приобрели серьезного значения в борьбе с этими болезнями.
Серотерапия применима к бациллярной дизентерии, где дает недурные результаты. В общем, однако, подтверждается давно установленное положение, что иммунизины отнюдь не целительные вещества; они действительны только до тех пор, пока не наступит поражение клеточек, и, напротив, бессильны преодолеть уже происшедшее заболевание клеточек.
Действительно, мы увидим дальше, что специфические целительные вещества существуют, но что искать их нужно совсем в иной области.
Более широко применение иммунизинов в учении о патогенезе – происхождении болезней, хотя и здесь они должны уступить первенство другим веществам.
Интересно, например, участие гемолизинов в приступах кровавой мочи – пароксизмальной гемоглобинурии. У подобных больных существуют аутогемолизины, т. е. разрушители собственных красных шариков, которые, однако, могут поглощаться последними только при низкой температуре, чем и объясняется влияние холода на появление кровавой мочи.
С гемолизинами ставятся также в связь, не окончательно, впрочем, доказанную, смерть от ожогов и различные злокачественные анемии (глистная, раковая и др.).
Не стану останавливаться на участии других цитотоксинов в патогенезе (как, например, при нефритах, при эклампсии), так как оно еще находится на слишком шаткой почве. Это участие постоянно ограничивается неизменной способностью организма к выработке антагонистов против всяких токсинов, простых или сложных.
Итак, мы видим, что по всем основным вопросам иммунитета мутнеет и иссякает еще недавно обильный и светлый источник открытий.
Не удивительно, что при этой малой успешности исследований иммунитета центр тяжести бактериологии еще раз переместился.
Глава 2
Наша наука снова самым решительным образом перешла к усиленной разработке этиологии. Эта разработка оказалась весьма плодотворной, этиологические открытия следуют одно за другим, и мы переживаем эпоху, напоминающую время первого появления Коха в бактериологии.
Все эти открытия относятся главным образом к протистам и важнейшим толчком для них послужил новый метод окраски, данный впервые Романовским и позволивший при различных его усовершенствованиях дифференцировать отдельные части тела простейших животных паразитов.
Дело началось с выяснения этиологии малярии. Под влиянием открытий Мансона и др. относительно оригинальной этиологии филариоза долго стоявшая особняком – в забытом уголке – находка Лаверана была быстро превращена в полную историю развития микробов малярии в теле человека и комара. Я позволю себе вкратце напомнить эту историю, как она окончательно установлена знаменитым протистологом Шаудинном. Малярия у человека бывает, как известно, в трех формах и производится тремя очень между собой сходными паразитами: plasmodium vivax, malariae и immaculatum. Эти паразиты размножаются как половым, так и бесполовым путем. Отдельные стадии половых форм носят название гаметов, а бесполовые – шизонтов. Шизонты наблюдаются в кровяных шариках человека, а гаметы – в организме комара (из рода Anopheles). Шаудинн доказал (для plasmodium), что шизонты действительно находятся внутри шариков. Они состоят из протоплазмы и ядра. Элементы ядра не соединены вместе внутри особой ядерной оболочки, а разбросаны в протоплазме (амебоидные и диффузные ядра встречаются вообще у простейших и у бактерий и называются хромидиями). Внутри шариков плазмодии вырастают, ядро их превращается в сетку, из которой образуется экваториальная пластинка, распадающаяся на отдельные элементы хроматина; последние раздвигаются, окружаются протоплазмой и дают розетку из новых маленьких шизонтов. Затем красный шарик распадается (что соответствует приступу лихорадки), шизонты попадают в плазму крови, а оттуда снова проникают в красные шарики. Этот цикл развития – шизогония – повторяется много раз, но затем сменяется половым размножением – спорогонией. Плазмодии дифференцируются в женские и мужские элементы – макрогаметы и микрогаметоциты.
Макрогаметы представляются большими круглыми телами, ядро которых, состоящее из мелких зернышек, подвергается редуцирующему делению при их созревании. Ядро же микрогаметоцитов состоит из хроматиновых нитей – микрогаметов, которые выходят из микрогаметоцитов и оплодотворяют макрогаметы, образуя оокинет. Из оокинета выходит червячок, прободает стенку желудка комара и инкапсулируется в ооцисту. Последняя быстро растет и распадается на дочерние шары (споробласты), внутри которых образуются бесчисленные и тончайшие серповидные зародыши (спорозоиты). Зрелые цисты лопаются, спорозоиты попадают в полость тела, а оттуда лимфой уносятся в слюнные железы, где скопляются в громадных количествах.
При укусе такого комара спорозоиты со слюной попадают в кровь человека, где снова поселяются внутри красных шариков. Эта тщательно прослеженная история развития, важная и сама по себе, так как ложится в основу рациональной организации борьбы с малярией, послужила, кроме того, образцом для всех дальнейших этиологических: открытий.
Так, было найдено, что целый ряд инфекций вызывается трипанозомами, которые относятся к жгутиковым простейшим (Flagellata). Они представляются микробами с двумя ядрами, из которых меньшее (блефоропласт) происходит из большего, заключает в себе центрозому и заведует движениями; с большим жгутиком и колебательной перепонкой. Трипанозомы размножаются бесполовым (продольным и множественным делением), а также половым путем. Как и паразиты малярии, они имеют промежуточных хозяев в сосущих кровь насекомых.
Трипанозомы производят у животных целый ряд экономически очень важных болезней, как, например, нагану, передаваемую мухой цеце (Glossina marsi); дурину, или лошадиный сифилис, распространяемую случкой; а также и человеческие инфекций, а именно болезнь сна, кала-азар и восточный прыщ.
Сонная болезнь вызывается трипанозомой Кастеллани (или Тгур. gambiense) и передается укусами мух из рода глоссин (Glossina palpalis и др.). Возможно, что у этой трипанозомы имеется наряду с человеком еще и другой хозяин, а именно крокодил. Сонная болезнь бывает клинически двух типов: трипан-лихорадка и спячка. В первом случае: ремиттирующая лихорадка, опухоль лимфатических желез, отеки; паразиты – в крови и главным образом в соке лимфатических желез. Она кончается смертью или переходит в спячку. Для последней характерны: апатия, сонливость, истощение, отеки и лихорадка; паразиты – также в лимфатических железах и в цереброспинальной жидкости. Болезнь тянется многие месяцы и без лечения безусловно смертельна. Иммунизация, как и во всех протозойных формах, не дает осязаемых практических результатов; фармакологическому же лечению они великолепно поддаются. Так, атоксил (натронная соль пара-амидофениларсиновой кислоты) дает при болезни сна блестящие результаты, как это еще недавно подтверждено Кохом на большом числе больных.
Не останавливаясь на многих интереснейших подробностях этиологии трипанозомиаз, спешу перейти к важнейшему открытию, сделанному Шаудинным.
Изучая трипанозом совы, Шаудинн, между прочим, нашел, что одна из них проходит свой цикл полового развития в комаре (Culex pipiens). Оокинет распадается на громадное число спорозоитов, которые имеют вид настоящих спирохет и до Шаудинна относились к бактериям (Spirochaete Ziemanni).
Приступив с этими данными к исследованию сифилитических продуктов, Шаудинн нашел в них спирохету, которую он назвал Treponema Pallidum. Встреченное сначала скептически, это открытие было быстро со всех сторон подтверждено, и в настоящее время не подлежит сомнению, что сифилис производится спирохетой Шаудинна.
Незадолго до этого открытия Мечников и Ру окончательно установили, что сифилис прививается обезьянам. Не удивительно, что этиология сифилиса стала разрабатываться самым энергическим образом. Особенно важны работы Бертарелли над усилением ядовитости спирохет при перевивке на роговицах кроликов. Недавно было доказано, что тропическая Framboesia, долго смешиваемая с сифилисом, является самостоятельной болезнью и производится особым открытым Кастеллани микробом – Spirochaete pertenuis.
Еще одна спирохетовая болезнь выяснилась благодаря общему подъему знаний относительно заболеваний, производимых протозоями. В 1873 г. Обермейер открыл спирохету в крови больных возвратным тифом. В последнее время исследования над африканским рекурренсом, который производится сходной спирохетой, дали очень интересные результаты.
Болезнь эта переносится клещами (Ornithodorus moubata) – ночными животными, которые сосут кровь спящих людей. Спирохеты не только долго живут в клещах, но переходят в их яичники и яйца и заражают таким образом следующее поколение. Так как клещи малоподвижны, то удается легко избежать заражения рекурренсом, не ночуя в инфицированных хижинах и разбивая палатки в небольшом расстоянии от торного пути караванов. Другой важный шаг в этиологии возвратного тифа – это открытие, что спирохетами как африканской, так и американской (тождественной с нашей) формы можно заражать не только обезьян, но и обычных лабораторных животных.
Тщательное изучение протозойной этиологии инфекций проливает свет еще и на другие темные области.
Трипанозом удалось культивировать в агаре с кровью. При этом оказалось, что культура, фильтрованная через непропускающие бактерий фильтры, способна тем не менее вызывать инфекцию с развитием трипанозом в крови заболевших животных.
В настоящее время известно уже много инфекций, которые производятся невидимыми и фильтрующимися микробами. Прежде всего такая этиология была найдена для ящура, для перипневмонии рогатого скота, для мозаичной болезни табачных листьев. Недавно же удалось доказать, что неизвестные возбудители оспы (и вакцины), бешенства и желтой лихорадки также проходят через фильтры.
Обыкновенно думали, что эти невидимые микробы принадлежат к бактериям, так как некоторых из них удалось культивировать. Только что упомянутые опыты с трипанозомами доказывают двойную несостоятельность такого соображения. Протозойная же этиология более гармонирует с нашими иными сведениями об этих болезнях.